轉載自 彰化基督教醫院 腫瘤中心
http://www2.cch.org.tw/tumor/drug/drug25.htm
詳細圖表請至彰基網站閱讀
一、前言
大腸直腸癌發生率在台灣及世界其他已開發國家有日趨增多之勢，在美國，它位居最常見的惡性腫瘤第三位，專家預估2007年約有112,340人被新診斷罹患大腸直腸癌，而約有52,180人死於這個疾病。近年來，由於飲食習慣的西化，國人傾向食用高脂低纖的精緻食物，大腸直腸癌因此可能也成為影響國人健康的重要問題之一。根據行政院衛生署民國95年的統計，大腸直腸癌高居國人十大癌症死因的第三位(平均每十萬人口死亡率18.8)，僅次於肝癌(32.8)及肺癌(32.5)，而且，發生率似乎有逐漸上升的趨勢。雖然過去十年癌症發生率有逐年增加，但死亡率卻是沒有持續急遽攀升，這其中的關鍵或許與民眾具有提高警覺的意識、能多加利用癌症篩檢、早期診斷、及更好的藥物治療模式，絕對有相當大的相關性。從傳統的化學療法演變到近年來發展的標靶治療，目標就是要延長患者存活期及提高患者的生活品質。近幾年標靶藥物上市後能讓第四期的大腸直腸癌病患從原本只有小於一年的存活期，延長到二年以上，無疑是癌症治療一大突破。
根據分子醫學的快速發展得知大腸直腸癌的病程與其中癌細胞上皮細胞生長因子接受器（epidermal growth factor receptor；EGFR）及血管內皮細胞生長因子( vascular endothelial growth factor；VEGF)表現有關，於是臨床應用上，陸續相關作用機轉的單株抗體（如Bevacizumab（Avastin®）及Cetuximab（Erbitux®））快速上市，立即納入標準治療準則用藥。
Panitumum ab，是一個完全來自人類IgG2 kappa的單株抗體，可與腫瘤細胞的表皮生長因子受體結合(EGFR)，具有抑制EGFR之作用，故2006年9月美國The Food and Drug Administration (FDA) today approved Vectibix (panitumumab) for the treatment of patients with colorectal cancer that has metastasized (spread to other parts of the body) following standard chemotherapy.食品藥物管理局(FDA)核准了Panitumumab (Vectibix®)上市，用於疾病惡化或標準化學（含fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan）治療無效之上皮細胞生長因子接受器（EGFR）過度表現的轉移性大腸直腸癌。研究結果Vectibix, a monoclonal antibody that binds to a protein called epidermal growth factor receptor or EGFR on some cancer cells, received an accelerated approval after showing effectiveness in slowing tumor growth and, in some cases, reducing the size of the tumor.顯示具延緩腫瘤生長的效果，在一些受試者中腫瘤更有縮小的情形因而快速獲得核准上市。
Panitumum ab被認定和第一代抑制上皮細胞生長因子接受器（EGFR）的單株抗體cetuximab具有相同的作用機轉。目前一連串進行的第二期研究報告證實panitumumab單一藥物可有效治療irinotecan化療無效之患者(反應率停在10%)18-20，和cetuximab臨床治療應用定位是相同的，患者對panitumumab治療是否有反應，仍應倚賴免疫組織化學染色（IHC staining）的方法，即可得知上皮細胞生長因子接受器的強度及癌細胞上皮細胞生長因子接受器呈陽性的比率。
二、關於Panitumumab (Vectibix®)
Panitumum ab (Vectibix®)的藥理分類屬於上皮細胞生長因子接受器抑制劑（EGFR），懷孕分級為C級，單次輸注藥物1小時後曲線下面積（Area under the curve, AUC) 為1306 +/- 374 mcg x day/mL，藥物排除半衰期為7.5天。臨床上建議劑量為每次6毫克/公斤靜脈輸注60分鐘，兩週給藥一次。假如單次劑量超過1000毫克時輸注時間應延長至90分鐘。
某些情況需適度調整給藥劑量，如發生輕至中度輸注反應（NCI-CTC 1或2級)時可以先降低50%輸注速率；發生重度輸注反應(NCI-CTC 3或4級)時則應立即或短暫性停止給藥。此外如發生嚴重皮膚方面（NCI-CTC 3級以上或無法忍受）副作用應立即停止給藥，但發生中度以下程度副作用1個月內無改善時，則也應短暫性停止給藥；假如症狀改善至中度以下程度副作用時，可再使用原先50%劑量重新開始治療。
在給藥途徑及藥物配製方面而言，Panitumum ab（Vectibix®）必須使用低蛋白結合0.2μm或0.22μm含過濾器進行靜脈輸注幫浦（intravenous infusion pump），千萬不可使用靜脈快速輸注或推注。配製過程應以100毫升生理食鹽水溶液（0.9%NaCl）稀釋，但假如劑量大於1000毫克時應該以150毫升生理食鹽水溶液稀釋，配製完濃度不應超過10毫克/毫升。溶液給藥過程中不應加入其他藥物成分，故廠商建議給藥前、後應使用生理食鹽水溶液沖刷給藥管路。
藥物應保存在避光、冷藏（2-8℃）環境，不可冷凍；一旦稀釋後在室溫下可保存6小時，而冷藏環境下可保存24小時。
三、臨床試驗
一個大型phase III隨機、開放式(open-label)設計的臨床試驗，所有受試者(463位)均為標準化療無效的轉移性大腸直腸癌患者(患者皆接受過含fluoropyrimidine, irinotecan, 及oxaliplatin組合的治療)，且癌細胞經由免疫組織化學染色（Immunohistochemistry）後上皮細胞生長因子接受器（EGFR）至少1%(含)以上，利用隨機方式分成兩組，一組為接受panitumumab治療（6mg/kg 每兩週給藥一次）及最佳的支持療法(BSC; 231位)，而另一組則只有單純給予最佳的支持療法(BSC; 232位)，即一旦臨床及X光證實有惡化情形則可立即接受panitumumab 治療。初步評估目標為無疾病惡化之存活期（progressin-free survival；PFS），再來評估整體存活期（overall survival）、整體反應率（response rate）及反應期間（response duration）。
試驗結果（如表一）：接受panitumumab治療及最佳的支持療法的患者較單純給予最佳的支持療法的患者降低46%疾病惡化率（危險比值（Hazard ratio = 0.54; 95% CI 0.44 – 0.66）），進行至第8週時兩組療效（無疾病惡化之存活期）即有所差異，分別為49%比30%（p < 0.0001），到第32週差異就更為顯著。兩組平均無疾病惡化之存活期分別為96.4天及59.7天，如圖一。其中有19位（8%；95% CI:5 – 12.6%））使用panitumumab治療的患者獲得腫瘤部分反應（partial response），對照組患者沒有任何腫瘤反應，反應期間的中位數為17週（95% CI:16 – 25週），不過，兩組整體存活率（overall survival）是沒有差異。
此大型試驗的設計（如圖二）是符合醫學倫理，尤其在無接受panitumumab患者的部分，一旦疾病惡化即可接受panitumumab治療，其中有75%患者使用panitumumab，故最後也證實使用抗EGFR藥物在有效延長與時間有關的報告數據是有意義的，如: 無疾病惡化之存活期（progression-free survival）。所以當開始進行交叉試驗時，患者可以選擇積極治療方式是必然的。不過此試驗報告已經清楚證實選擇單一藥物panitumumab的救援治療（salvage therapy）是有效且具實際臨床效益。
四、Panitumumab（Vectibix®）和 Cetuximab之比較
由於作用機轉一樣，所以Panitumumab上市後被認為是與現況同類藥物Cetuximab就療效及安全性作比較分析，藉由兩者不同藥物的特性，可提供醫療人員在臨床治療上作最適當的實際應用，如表二。
Panitumumab 和 cetuximab 最主要的一個差異與IgG抗體有關，Ce tuximab是人鼠片段基因合成的IgG1單株抗體，而panitumumab則是完全人類的IgG2單株抗體，由於在IgG backbones的差異，可想而知的這兩個藥物在藥物動力學、藥效及安全性就有不同特點。
可能因為cetuximab是一非人類的化學合成蛋白質有關，2-3%患者用藥後會產生嚴重的過敏反應，而限制了治療，無法進一步推展cetuximab的使用，因此建議可在第一次使用cetuximab前先給予患者抗H1組織銨，如靜脈注射diphenhydramine以減少嚴重過敏的發生，不過有研究質疑如果第一次使用未有過敏反應是否需先給藥。
雖然沒有因輸注panitu mumab而造成死亡的案例，大約有3%臨床試驗參與者發生輸注不良反應 (1名患者因二級過敏而中斷治療，其中有小於0.5% (1,336名患者中有6位) 是較為嚴重的(3/4級)。目前接受panitumumab 的病患不需要先給藥預防過敏反應，不過一旦只要有發生輕微過敏回應(1/2級)輸注速率需要降低一半，但若發生嚴重反應則需立即和長期停止治療。
Panitumumab 的半衰期大約7.5天，且穩定持續釋放，因半衰期相當長，可考慮每週使用一次，每隔二周，更長的每隔三周給藥。事實上在第III階段試驗中以panitumumab作為拯救治療和最佳的支持照護相比較，給藥間隔就是二周。而以二周的給藥間隔可倂用傳統治療大腸直腸癌的化療療程，例如FOLFOX和FOLFIRI。最近的研究中增加了cetuximab的劑量以400-500mg/m2每二周給藥一次，發現血中濃度和每週給與250mg/m2一樣，但是臨床試驗沒有數據可評估二周給一次cetuximab的預期效果是否相同。
雖然如此，panitumumab合併傳統的化學療法仍需注意，有panitumumab作為單一用藥的臨床經驗只有panitumumab與IFL和FOLFIRI合併使用的一些有限的數據。進行中的PACCE 試驗（Panitumumab Advanced Colorec tal Cancer Evaluation），研究panitumumab與bevacizumab合併使用成為以FOLFOX或FOLFIRI的第一線治療的輔助療法。
在cetuximab和panitumumab之間的另一個差別是cetuximab， 作為一個IgG1 抗體，可活化ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）的機轉，panitumumab因為是IgG2 抗體，而沒有這特點。
五、藥物不良反應
整體臨床試驗受試者均可耐受panitumumab的副作用（如表三），但的確有些副作用在panitumumab治療組患者比對照組患者有較高的發生率，如皮膚方面副作用（90% vs 9%）；疲勞（24% vs 15%）；腹痛（23% vs 17%）；噁心（22% vs 15%）；腹瀉（21% vs 11%）等等。其中痤瘡樣皮膚疹和低血鎂是所有抗上皮細胞生長因子接受器（EGFR）的單株抗體兩個主要副作用，也可以說這是此類藥物的特點，包括panitumumab和cetuximab亦是如此。事實上在第一階段臨床試驗panitumumab的劑量為每週2.5mg/kg 結果顯示有100%的病患發生痤瘡樣皮膚疹的副作用，其它不良反應還包括肺部纖維化、輸液反應、嘔吐及便秘等。
六、關於panitumumab的問題
Panitumumab目前臨床主要發展方向是以單一藥物治療為主，並未與其它標準的大腸直腸癌化療組合併用。所以，PACCE此試驗中即修正計畫合併panitumumab與bevacizumab成為第一線標準治療組合。然而，panitumumab合併治療組合試驗正開始進行中，所以其試驗報告數據仍然相當有限。目前將panitumumab 取代cetuximab而與傳統標準化療藥併用的臨床試驗結果頗受矚目，反而ce tuximab用於大腸癌術前和術後的輔助治療已經被確認在進行中的試驗N0147，隨機選取第三期的患者，接受6 個月FOLFOX6療程治療分成合併或不合併cetuximab，Pan-Euro pean Trials in Adjuvant Colon Can cer (PETACC)-8研究設計相類似，Panitumumab目前並沒有任何相關大腸直腸癌的輔助治療的臨床試驗。所以未來仍有待研究panitumumab大腸癌輔助治療試驗之一-Nation al Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) (NSABP C-11)的結果，希望可替患者帶來好消息的數據。
七、結論
當轉移性癌症患者最後在標準化療藥物無效後而欲使用此類較新但昂貴的標靶藥物，雖然可能只有10%的患者是治療有效，而有25%患者可獲得疾病穩定而免於惡化，對於原本預後不佳的晚期患者無疑是一大福音。雖然整體存活期延長並無十分明顯，但是生活品質的提升是有目共睹。目前唯一困境在於此類標靶藥物的花費相當可觀，如何增加新藥的成本效益，對於患者而言是非常重要的，仍有待未來整個醫學團隊進一步研究及發展。
References
1. Rowinsky EK, Schwartz GH, Gollob JA, et al. Safety, pharmacokinetics, and activity of ABX-EGF, a fully human anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2004;22:3003–15.
2. Hecht J, Posey J, Tchekmedyian S, et al. Panitumumab in combination with 5-fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (IFL) or FOLFIRI for first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC). Paper presented at the 2006 Gastrointestinal Cancers Symposium;January 26–28, 2006; San Francisco, Calif. Abstract 237.
3. Axel Grothey. Defining the role of panitumumab in colorectal cancer. Community Oncology 2006;3(10):10-6.
4. Saadeh CE, Lee HS. Panitumumab: A Fully Human Monoclonal Antibody with Activity in Metastatic Colorectal Cancer. The Annals of Pharmacotherapy 2007;41:606-13.
5. Giusti RM, Shastri KA, Cohen MH, et al. FDA Drug Approval Summary: Panitumumab (VectibixTM). The Oncologist 2007;12:577-83.
6. Cutsem EV, Peeters M, Siena S, et al. Open-Label Phase III Trial of Panitumumab Plus Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Patients With Chemotherapy-Refractory Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2007;25(13):1658–64.
7. Product package insert（Vectibix）.
文章定位：
